PCSK9 und seine Bedeutung für den LDL-Stoffwechsel

Das Enzym PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin / Kexin type 9) ist ein von den Hepatozyten sezerniertes Protein, das an der Regulierung der LDL-Rezeptoranzahl beteiligt ist. Erstmals beschrieben wurden PCSK9 und seine Funktion im LDL-Stoffwechsel im Jahr 2003. PCSK9 bindet an den Komplex aus LDL und LDL-Rezeptor und bewirkt die Degradation des Rezeptors zusammen mit seinem Liganden. Ein Rezeptor-Recycling ist dadurch unterbunden.

Ein innovativer Wirkansatz zur LDL-Senkung

Die ersten monoklonalen Antikörper gegen das Protein PCSK9^1,2 erhielten 2015 die Zulassung in Europa.³ Die Neutralisation von PCSK9 führt zu einer gesteigerten Verfügbarkeit von LDL-Rezeptoren auf der Leberzelloberfläche. Da der Serumspiegel von LDL zum großen Teil von der Zahl der LDL-Rezeptoren abhängt, verursachen PCSK9-Antikörper eine drastische Reduktion des LDLs im Blut. Diese Antikörper greifen also an einem zentralen Punkt in den Cholesterinstoffwechsel ein und simulieren eine natürlich auftretende „loss-of-function“-Mutation des PCSK9-Gens.

Die Entdeckung von PCSK9

Erstmals beschrieben wurden PCSK9 und seine Funktion im LDL-Stoffwechsel im Jahr 2003 – seit 2015 gibt es Wirkstoffe, die PCSK9 als therapeutischen Ansatzpunkt für die Senkung erhöhter LDL-Werte nutzen.

Erhöhte PCSK9-Aktivität ist für hohe LDL-Spiegel verantwortlich⁴

Bei Betroffenen, die „gain-of-function“-Mutationen von PCSK9 aufwiesen, lagen eine erhöhte PCSK9-Aktivität, FH, hohe LDL-Spiegel sowie eine höhere Prävalenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen vor. In ihrem Bericht aus dem Jahre 2003 wiesen Wissenschaftler zwei verschiedene „gain-of-function“-Mutationen von PCSK9 bei französischen Familien mit familiärer Hypercholesterinämie nach:⁴

• Eine Mutation wurde mit dem Auftreten von familiären Hypercholesterinämien in 2 Familien aus verschiedenen geografischen Regionen in Verbindung gebracht, wobei genetische Tests ergaben, dass die Familien wahrscheinlich einen gemeinsamen Vorfahren haben.
• Eine andere genetische Mutation wurde bei dem Mitglied einer dritten Familie gefunden, der im Alter von 49 Jahren an einem Myokardinfarkt gestorben war.
• Solche „gain-of-function“-Mutationen von PCSK9 sind vergleichsweise selten. Der Ansatz der PCSK9-Inhibitoren zur LDL-Senkung ist bei nahezu allen Menschen wirksam. Lediglich die sehr kleine Gruppe der Personen ohne jegliche LDL-Rezeptor-Expression (<1:1.000.000) spricht nicht auf eine Therapie mit PCSK9-Inhibitoren an.

PCSK9 „loss-of-function“-Mutationen korrelieren mit sehr geringen LDL-Werten⁶

PCSK9-Träger mit einer natürlichen „loss-of-function“-Mutation haben ein niedrigeres LDL und ein geringeres Risiko für koronare Herzkrankheit.

• Über diese Mutationen wurde erstmals im Jahre 2005 berichtet, wobei zwei Varianten mit einer kombinierten Häufigkeit von etwa 2 % bei US-Amerikanern mit afrikanischen Wurzeln, aber nur sehr selten bei US-Amerikanern mit europäischen Wurzeln auftraten.

Menschen mit PCSK9 „loss-of-function“-Mutationen haben ein geringeres KHK-Risiko⁷

Den Zusammenhang zwischen „loss-of-function“-Mutationen und der Häufigkeit von koronaren Ereignissen (Myokardinfarkt, tödlich verlaufende KHK oder koronare Revaskularisierung) zeigt eine US-amerikanische Studie.⁶ Hier konnte bewiesen werden, dass alle Probanden niedrigere LDL-Spiegel und geringere KHK-Risiken aufwiesen als Menschen ohne Mutationen. Abhängig von der Art der Mutation waren die LDL-Spiegel bei Schwarzen im Mittel um 28 % geringer, das Risiko einer koronaren Herzkrankheit war um bis zu 88 % niedriger, während bei Weißen mit im Mittel 15 % geringeren LDL-Spiegeln, das kardiovaskuläre Risiko um 47 % reduziert war. Der Zusammenhang zwischen kardiovaskulären Ereignissen und PCSK9-Mutationen bestätigte sich auch in drei dänischen Studien mit insgesamt 45.699 Probanden: Hier zeigten Probanden mit „loss-of-function“-Mutationen (1,3 % der Teilnehmer) eine Verringerung des LDL-Wertes um 13 % und eine Reduktion des Risikos einer ischämischen Herzkrankheit um 30 %.⁸