Wirkmechanismus PCSK9-INHIBITOR

WIRKMECHANISMUS PCSK9-INHIBITOREN

PCSK9 und seine Bedeutung für den LDL-Stoffwechsel

Das Enzym PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin / Kexin type 9) ist ein von den Hepatozyten sezerniertes Protein, das an der Regulierung der LDL-Rezeptoranzahl beteiligt ist. Erstmals beschrieben wurden PCSK9 und seine Funktion im LDL-Stoffwechsel im Jahr 2003. PCSK9 bindet an den Komplex aus LDL und LDL-Rezeptor und bewirkt die Degradation des Rezeptors zusammen mit seinem Liganden. Ein Rezeptor-Recycling ist dadurch unterbunden.

Ein innovativer Wirkansatz zur LDL-Senkung

Die ersten monoklonalen Antikörper gegen das Protein PCSK9^1,2 erhielten 2015 die Zulassung in Europa.³ Die Neutralisation von PCSK9 führt zu einer gesteigerten Verfügbarkeit von LDL-Rezeptoren auf der Leberzelloberfläche. Da der Serumspiegel von LDL zum großen Teil von der Zahl der LDL-Rezeptoren abhängt, verursachen PCSK9-Antikörper eine drastische Reduktion des LDLs im Blut. Diese Antikörper greifen also an einem zentralen Punkt in den Cholesterinstoffwechsel ein und simulieren eine natürlich auftretende „loss-of-function“-Mutation des PCSK9-Gens.

PCSK9-Inhibitoren ... als Therapieoption für Hochrisikopatienten

Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, Patienten mit Statin-Intoleranz oder kardiovaskuläre Hochrisikopatienten erreichen mit einer derzeitigen Standardtherapie häufig nicht die ihnen empfohlenen LDL-Zielwerte. Daher besteht bei diesen Patienten ein hoher Bedarf an alternativen Therapieoptionen. PCSK9-Antikörper können diesen Patienten helfen, ihre LDL-Zielwerte zu erreichen.

PCSK9-Inhibitoren ... wirken synergistisch mit einer Statin-Therapie

PCSK9-Inhibitoren wirken sich außerdem positiv auf die Effektivität von Statinen aus: Sie binden PCSK9, das durch die Anwendung von Statinen verstärkt gebildet wird und sorgen so dafür, dass mehr LDL-Rezeptoren auf den Hepatozyten zur Verfügung stehen. Dadurch kann mehr LDL aus dem Blut aufgenommen und der LDL-Spiegel stärker gesenkt werden.⁹

DIE ENTDECKUNG VON PCSK9

Erstmals beschrieben wurden PCSK9 und seine Funktion im LDL-Stoffwechsel im Jahr 2003 – seit 2015 gibt es Wirkstoffe, die PCSK9 als therapeutischen Ansatzpunkt für die Senkung erhöhter LDL-Werte nutzen.

Erhöhte PCSK9-Aktivität ist für hohe LDL-Spiegel verantwortlich⁴

Bei Betroffenen, die „gain-of-function“-Mutationen von PCSK9 aufwiesen, lagen eine erhöhte PCSK9-Aktivität, FH, hohe LDL-Spiegel sowie eine höhere Prävalenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen vor. In ihrem Bericht aus dem Jahre 2003 wiesen Wissenschaftler zwei verschiedene „gain-of-function“-Mutationen von PCSK9 bei französischen Familien mit familiärer Hypercholesterinämie nach:⁴

Eine Mutation wurde mit dem Auftreten von familiären Hypercholesterinämien in 2 Familien aus verschiedenen geografischen Regionen in Verbindung gebracht, wobei genetische Tests ergaben, dass die Familien wahrscheinlich einen gemeinsamen Vorfahren haben.
Eine andere genetische Mutation wurde bei dem Mitglied einer dritten Familie gefunden, der im Alter von 49 Jahren an einem Myokardinfarkt gestorben war.
Solche „gain-of-function“-Mutationen von PCSK9 sind vergleichsweise selten. Der Ansatz der PCSK9-Inhibitoren zur LDL-Senkung ist bei nahezu allen Menschen wirksam. Lediglich die sehr kleine Gruppe der Personen ohne jegliche LDL-Rezeptor-Expression (<1:1.000.000) spricht nicht auf eine Therapie mit PCSK9-Inhibitoren an.

Abbildung modifiziert nach Seidah NG et al.5

PCSK9 „loss-of-function“-Mutationen korrelieren mit sehr geringen LDL-Werten⁶

PCSK9-Träger mit einer natürlichen „loss-of-function“-Mutation haben ein niedrigeres LDL und ein geringeres Risiko für koronare Herzkrankheit.

Über diese Mutationen wurde erstmals im Jahre 2005 berichtet, wobei zwei Varianten mit einer kombinierten Häufigkeit von etwa 2 % bei US-Amerikanern mit afrikanischen Wurzeln, aber nur sehr selten bei US-Amerikanern mit europäischen Wurzeln auftraten.

Menschen mit PCSK9 „loss-of-function“-Mutationen haben ein geringeres KHK-Risiko⁷

Den Zusammenhang zwischen „loss-of-function“-Mutationen und der Häufigkeit von koronaren Ereignissen (Myokardinfarkt, tödlich verlaufende KHK oder koronare Revaskularisierung) zeigt eine US-amerikanische Studie.⁶ Hier konnte bewiesen werden, dass alle Probanden niedrigere LDL-Spiegel und geringere KHK-Risiken aufwiesen als Menschen ohne Mutationen. Abhängig von der Art der Mutation waren die LDL-Spiegel bei Schwarzen im Mittel um 28 % geringer, das Risiko einer koronaren Herzkrankheit war um bis zu 88 % niedriger, während bei Weißen mit im Mittel 15 % geringeren LDL-Spiegeln, das kardiovaskuläre Risiko um 47 % reduziert war. Der Zusammenhang zwischen kardiovaskulären Ereignissen und PCSK9-Mutationen bestätigte sich auch in drei dänischen Studien mit insgesamt 45.699 Probanden: Hier zeigten Probanden mit „loss-of-function“-Mutationen (1,3 % der Teilnehmer) eine Verringerung des LDL-Wertes um 13 % und eine Reduktion des Risikos einer ischämischen Herzkrankheit um 30 %.⁸

Mutation

Dargestellt wird die Inzidenzrate Koronarer Herzkrankheit in einem Zeitraum von 15 Jahren unter afroamerikanischen (blau, n=3278) und kaukasischen (grau, n=9223) Personen ohne PCSK9-Mutation sowie afroamerikanischen (hellblau, n=85) und kaukasischen (hellgrau, n=301) Personen mit PCSK9 „loss-of-function“-Mutation. Abbildung modifiziert nach Cohen JC et al.⁷

Das Wichtigste in Kürze

PCSK9 ist ein Protein zur Regulierung des LDL-Rezeptor-Recyclings.
Die Abwesenheit von PCSK9 führt zu einer größeren Verfügbarkeit von LDL-Rezeptoren und dadurch zu geringen LDL-Werten.
Die Hemmung von PCSK9 mit der Wirkstoffklasse der PCSK9-Inhibitoren mittels monoklonaler Antikörper ist eine vielversprechende und effektive Therapieoption.
Die Entschlüsselung des Wirkmechanismus von PCSK9 wurde durch die Entdeckung sehr seltener PCSK9-Mutationen („gain-of-function“ / „loss-of-function“) ermöglicht.
Menschen mit genetisch bedingt gesteigerter PCSK9-Aktivität aufgrund einer „gain-of-function“-Mutation leiden meist unter hohen LDL-Werten und einem hohen kardiovaskulären Risiko.⁴
Menschen mit nicht-funktionalem PCSK9 aufgrund einer „loss-of-function“-Mutation haben meist sehr geringe LDL-Werte und ein geringes kardiovaskuläres Risiko.⁸

REFERENZEN

1 McKinney JM et al. J Am Coll Cardiol 2012;59(25):2344-2353;
2 Roth EM et al. J Am Coll Cardiol 2012;59(13s1);
3 Raal F et al. J Am Heart Assoc 2012;2(2):e000028;
4 Abifadel M et al. Nat Genet 2003;34(2):154-156;
5 Seidah NG et al. Circ Res 2014;114(6):102;
6 Poirier S et al. Drug Des Devel Ther 2013;7:1135-1148;
7 Cohen JC et al. N Engl J Med 2006;354(12):1264-1272;
8 Benn M et al. J Am Coll Cardiol 2010;55(25):2833-2842;
9 Maxwell KN, et al. Circ Res 2012 Jul 20;111(3):274-7.